【科普】PLA 微球乳化及乳化方式

聚乳酸（PLA）又称聚丙交酯，是以乳酸为主要原料聚合得到的聚酯类聚合物，是一种新型的生物降解材料。其特点是无毒、无刺激性、可生物降解吸收、强度高、可塑性好、易加工成型。降解周期为2~12个月。

由于乳酸分子中有一个不对称的碳原子，具有旋光性，因此PLA也分为右旋聚乳酸（PDLA）、左旋聚乳酸（PLLA）、外消旋聚乳酸（PDLLA）、非旋光性聚乳酸（Meso-PLA）。其中，PLLA因其良好的疗效和安全性而被广泛应用于医疗领域。

PLLA发展背景

PLLA是重要的生物可降解高分子材料，它的特点是无毒、无刺激性、可生物降解吸收、强度高、可塑性好、易加工成型。降解周期为2~12个月。还可以根据加入修饰剂的不同来改变降解周期。PLLA在生物体内经过酶分解，最终形成二氧化碳和水，具有良好的生物兼容性，对人体无危害性及副作用。

三十年代，美国高分子化学家Carothers就曾对PLA做过研究，但由于所制得的聚合物分子量较低，用途不大而终断研究。1954年，由丙交酯开环聚合制得了相对较高分子量的聚乳酸，并于当年申请了专利。1966年，报道了聚左旋乳酸手术缝合线的合成和生物降解性。1976年，报道了聚乳酸可广泛用于作药物控制体系的载体。1987年，制备出了高相对分子量的聚乳酸，其力学性能有了较大改善。聚乳酸在人体内的降解性和降解产物的高度安全性相继得到确认，成为少数被美国食品与药品管理局（FDA）批准的生物降解医用材料。

并且，PLLA材料是最早被公认为适合组织工程的合成聚合物材料之一。其生产出的纳米纤维支架，可被用于特定的组织工程应用，包括皮肤组织再生、血管、软骨、骨骼等。

一、PLLA用于皮肤组织

胶原蛋白是人体最重要的结构蛋白之一，主要存在于皮肤、骨骼、肌肉、血管等组织中。PLLA能够刺激胶原蛋白的生成，从而具有促进皮肤再生和修复的作用。因此，PLLA在临床上可以用于治疗皮肤创伤、烧伤等组织损伤，促进组织的修复和再生。

此外，PLLA还在医学美容领域大放异彩。PLLA是医美界的“抗衰黑马”，从根源上解决真皮层缺乏水分与胶原蛋白的流失问题，使皮肤细胞变得丰满，肌肤重回水分充盈、细腻光滑的最优状态。

近两年“再生”概念被医美市场炒热，用PLLA生产的“童颜针”成为医美注射填充的超新星，近几年在国内医美市场上颇受欢迎。相较于普通的注射填充材料，PLLA具有活性再生特质，可通过刺激自生胶原蛋白达到抗衰老效果。有研究表明，PLLA进入体内后3个月胶原纤维蛋白数量开始上升，6个月后胶原纤维蛋白数量显著增加，8~24个月内持续在PLLA微粒周围观察胶原纤维蛋白。

当下的中国注射医美市场仍以玻尿酸和肉毒素为主要产品，再生针剂赛道还处于起步阶段，再生医美市场目前还是一片蓝海。而在海外市场，童颜针早已流行多年，但因为注射要求高，所以童颜针在国内审批要求严格，获批上市的产品并不多，至今仅有两款国产童颜针获批上市。

二、PLLA用于骨骼组织

大面积骨缺损的再生修复一直是临床上亟待解决的问题，骨移植所带来的并发症问题，严重地限制了目前的治疗选择。PLLA在骨修复方面具有广泛的应用，由于其与骨组织相似的物理和化学性质，PLLA可以用于制作骨支架、骨钉等骨修复材料。研究表明，将PLLA与生物活性物质结合，如骨形态发生蛋白、成骨细胞等，可以促进骨再生和骨愈合过程，从而加速骨折的愈合。

目前，骨修复材料行业是医疗器械行业中较为热门的领域之一，市场需求和竞争激烈，发展势头迅猛。骨修复材料市场规模逐年扩大，主要受到老龄化人口增加、骨折和骨缺损患者数量的增加等因素的影响。据统计，2019年全球骨修复材料市场规模约为300亿美元，预计到2025年将达到500亿美元。

三、PLLA用于血管组织

PLLA在血管支架的制备中发挥着重要的作用。血管支架是一种用于修复或者替代损伤血管的材料，PLLA作为一种生物降解聚合物，能够逐渐降解并被人体代谢，与血管组织融合，最终形成新的血管。

PLLA还可以用于血管组织工程中的细胞载体。细胞载体是一种能够提供良好的生长环境并促进细胞附着和扩增的材料。PLLA能够为细胞提供适宜的生理环境，同时也能够逐渐降解并释放生长因子等生物活性物质，促进血管组织的再生。通过将PLLA与细胞共培养，可以提高细胞在材料表面的附着和增殖能力，从而实现血管组织的重建和修复。

PLLA还可以用于血管组织工程中的支架表面修饰。支架表面的修饰可以改变其表面性质，如表面粗糙度、亲水性等，从而影响细胞的附着和生长行为。

目前，全球血管支架市场规模已经超过20亿美元，预计未来几年将保持稳步增长。在中国，血管支架市场的发展也非常迅速。目前，中国已经成为全球最大的血管支架市场之一，每年的增长率保持在20%以上。随着医保政策的不断推进和医疗技术的不断提高，血管支架在中国的市场需求将继续增加。

四、PLLA用于软骨组织

通过相分离结合致孔剂浸出制造的PLLA纳米纤维支架已被证明是各种体内和体外软骨修复的优选方案。这是由于这些支架的高孔隙率和互通性，以及它们良好的可降解特性。并且，适当大小的支架孔也改善了软骨的功能特性，从而为软骨组织的再生和修复问题提供了一些不一样的解决方向。

软骨修复是一个快速发展的领域，具有巨大的市场前景。随着人口老龄化趋势的加剧，对软骨修复和生物活性材料的需求将不断增加。据市场研究公司Grand View Research发布的报告显示，全球软骨修复和生物活性材料市场规模预计将在未来几年内以年复合增长率约10%的速度增长，到2028年市场规模将达到约300亿美元。其中，亚太地区将是最大的市场，其次是欧洲和北美地区。

制备

根据药物的性质和制剂的要求，药物的微粒化制剂可采取不同的方法制备。主要有乳化溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法及熔融法等。在此只介绍乳化溶剂挥发法。

此方法是将不相混溶的两相通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂，内相溶剂挥发除去，成球材料析出，固化成微球。内分散相的溶剂必须在外连续相中具有一定的溶解度和挥发性。在缓慢搅拌下，内分散相溶剂不断向外相扩散，转运至液面并挥发到空气中。萃取—挥发—萃取过程反复进行，使内分散相中载体材料析出形成囊膜，将药物包裹其中，直到微球完全固化为止。按制备时乳状液的类型，本制备法可分为水包油型O/W，油包油型O/O，水/油/水复乳型W/O/W三种类型。

O/W型是将聚乳酸溶于有机相中，加入到含有乳化剂的水相中形成O/W型乳剂，再除去有机溶剂，聚乳酸形成微球。O/O型乳化溶剂挥发法是专为水溶性药物设计的。W/O/W型是先将药物溶于内水相，加入有机相乳化形成W/O初乳，再将初乳加入外水相中，形成W/O/W乳剂，中间层中有机溶剂挥发完后，便可以形成固化的微球体。